Лечение больных гемофилией осложненной ингибитором

Одним из самых грозных осложнений заместительной терапии у больных гемофилией является развитие антител, направленных против фактора VIII или IX. В результате чего гемостатическая терапия становится неэффективной. Антитела блокируют прокоагулянтную активность фактора VIII или IX и поэтому названы ингибиторами. Присутствием ингибитора в крови подтверждается специфическими исследованиями, называемом Бетезда тестом, единица измерения - Безеда единица (БЕ). Чем больше концентрация ингибитора в крови, тем больше количество Безета единиц. Низким считается титр ингибитора от 0,6 до 5 БЕ, высоким -свыше 5 БЕ. Те пациенты, у которых происходит выраженное повышение титра ингибитора, считаются "высокореагирующими", те у кого оно небольшое - "низкореагирующими". В настоящие время для определения титра ингибитора используют Базеда метод в модификации Нимеджен. Определение возможного ингибитора является обязательным у каждого больного перед началом лечения и в его процессе, а также при отсутствии эффекта от проводимой заместительной терапии.

Лечение больных с ингибиторной формой гемофилии имеет двойную цель:
1.остановить тяжелые случаи острых кровотечений или подготовить больного к необходимой операции
2.вызвать иммунную толерантность, или, по меньшей мере, перевести больного из состояния высокого ответа, в состояние низкого ответа. Остановка кровотечений у больных с низким ответом достигается введением больших доз концентратов факторов свертывания крови, в 2 - 3 раза, превышающих расчетную. Для остановки кровотечений у больных с высоким ответом используют концентраты протромбинового комплекса (КПК) и активированные концентраты протромбинового комплекса (аКПК), которые обеспечивают гемостаз за счет шунтирующих путей, то есть в обход действия фактора VIII/IX. Из них наиболее эффективными в терапии ингибиторной формы гемофилии признаны Акпк (Фейба). В его состав помимо неактивированных факторов II, VII, IX и Xвходят факторы VII и X в активированной форме, что значительно повышает эффективность лечения. Фейба способна вызвать генерацию тромбина путем прямой активации фактора Х без обязательного участия фактора VIII. Показано, что шунтирующую активность Фейба обеспечивают следующие реакции:
1. Запуск общего механизма свертывания путем формирования и действия протромбиназного комплекса
2. Запуск внутреннего пути свертывания, с помощью которого происходит тромбин-зависимая активация по принципу обратной связи. 3. Запуск внешнего пути свертывания за счет фХа-зависимой активации VII и последующей ФVIIa-зависимой активации фХ. Такой многофакторный механизм действия обеспечивает длительность и физиологичность его клинического эффекта. Препарат рекомендуется вводит в дозе в среденм 75-100 ед/кг каждые 8-12 часов. Максимальная разовая доза составляет 100 ед/кг, а суточная 200 ед/кг. Необходимо помнить, что при превышении доз аКПК повышается риск тромботических побочных реакций.

Кроме аКПК для остановки кровотечений у больных ингибиторной формы гемофилии используют рекомбинатный активированный фактор VII (НовоСэвен), который инициирует гемостаз в месте повреждения, формируя комплексы с тканевым фактором поврежденной ткани независимо от присутствия факторов свертывания крови VIII и IX, активируя затем факторы IX или X. Так как тканевый фактор подвергается воздействию только в месте повреждения, то рФVIIа, образуя здесь активный комплекс, обуславлевает эффективный локальныйгемостаз, а не системную активацию коагуляции. Очевидным недостатком препарата является короткий полупериод биологической активности. Поэтому его приходится вводить каждые 2 часа. Дозы препарата значительно варьируют: от 90-100 до 200 и более мкг/кг. Существенным недостатком препарата является его крайне высокая стоимость. В комбинации с ним рекомендуют назначать антифибринолитические средства, так как НовоСэвен содержит активаторы плазмогена. Описано также развитие тромботических осложнений при применении препарата, хотя и в редких случаях. В комплексной терапии ингибиторной формы гемофилии такжк возможно применение плазмофареза. После удаления ингибитора больному вводят 10000-15000 МЕ концентрата фактора VIII (Октанат). Применяются различные виды иммуносупрессии - кортикостероиды, иммуно-деприсанты, а также комбинации этих методов лечения. Например, внутривенное введение нормального человеческого иммуноглабулина G в дозе 0,4 г/кг в течении 5 дней, а после исчезновения ингибитора - профилактически 2 -3 раза в неделю в той же дозе. Возможно сочетание его с циклофосфамидом. Или же сочетают высокие дозы концентратов факторов свертывания крови с котрткостероидами в дозе 2 мг/кг/сутки.

Для достижения иммунной толерантности специально разработаны лечебные протоколы: высокодозный Боннский протокол, нискодозный протокол Ван Кревела, Мальмо протокол и промежуточные протоколы. Наиболее эффективным является Боннский протокол:
- пациенты с низким уровнем ответа получают фактор VIII в дозе 100 -150 МЕ кг массы тела ежедневно или раз в два дня;
- пациенты с высоким уровнем ответа получают фактор VIII в дозе 100 -150 МЕ кг массы тела каждые 12 часов. Для остановки возникающих кровотечений применяется сопутствующая терапия активированным препаратом протромбинового комплекса Фейба из расчета 50 150 МЕ на кг массы тела один или два раза в сутки. Низкодозный протокол Ван Кревела предполагает ежедневное введение пациентам фактора VIII в дозе 25 МЕ на кг массы тела. Критериями успешного лечения для Боннского протокола являются: отсутствие ингибитора в двух исследованиях, нормализация восстановления и периода полужизни фактора VIII, в дальнейшем отсутствие выработки ингибитора при проведении профилактического лечения. Для промежуточного и низкодозового протоколов критерии успешного лечения являются более мягкими: снижение титра ингибитора до 2 БЕ, восстановление более 50%, период полужизни фактора VIII более 6 часов. Для достижения иммунной толерантности могут использоваться как высокоочищенные концентраты фактора VIII, плазматические и рекомбинатные, так и концентраты фактора VIII стабилизированные фактором Виллебранда (фB) - Октанат (производства Октафарма). Современные данные подтверждают большую эффективность при использовании концентрата фVIII, содержащих фB в индукции иммунной толерантности - Октанат, чем высокоочищенных концентратов фактора VIII, плазмалетических и рекомбинатных.